Блокатори кальцієвих каналів: список препаратів
Широко використовуються в практичній медицині блокатори кальцієвих каналів являють собою гетерогенний клас лікарських засобів. Він складається з 4 груп хімічних речовин, розділених на три покоління, згідно часу відкриття конкретного представника. Вони використовуються більше 30 років, а першим препаратом групи став верапаміл, синтезований А. Флекенштейном. Також існують антагоністи кальцію (АК), хімічна структура яких не дозволяє відносити їх до певних категорій.
Повний список блокаторів кальцієвих каналів складається з 20 з гаком лікарських речовин (ЛВ), кожне з яких відрізняється своїми особливостями впливу на біологічні тканини людини. Унаслідок відмінностей у хімічному будову, їх ефект неоднаковий і виражений по-різному в представників різних поколінь препаратів класу. Ряд БКК знайшов застосування в терапевтичній галузі, тоді як деякі використовуються в неврології та гінекології.
Незважаючи на різницю в ефектах, всі відомі блокатори кальцієвих каналів мають загальний механізм фармакологічної дії - перешкоджають току іонів кальцію всередину клітини через потенціалзалежні повільні канали. Останні носять назву L-каналів і вбудовані в мембрани клітин гладких м'язів судин, скорочувальних кардіоміоцитів, сарколеммой скелетних м'язів. Також їх знаходять в мембранах нейронів кори мозку (в дендритах і дендритних шипиків нейронів).
Крім L-каналів в організмі існує ще 4 види специфічних білків, зміна структури яких змінює внутрішньоклітинну і замембранную концентрацію кальцію. Найбільше значення, крім обумовлених раніше каналів типу L, мають потенціалзалежні канали Т-типу. Вони розташовуються в клітинах з пейсмейкерной активністю. Ними є атипові кардіоміоцити, автоматично генеруючі імпульс для скорочення міокарда в заданому ритмі.
Відомі блокатори кальцієвих каналів характеризуються конкурентним інгібуванням рецепторів L-типу, в ході чого внутріцеллюлярная концентрація кальцію змінюється. Це порушує процеси скорочення мускулатури, робить контракцію слабкою і неповної через неможливість повного контакту Актинові і міозінових ланцюгів м'язових білків. У атипових кардіоміоцитах ефекти блокаторів кальцієвих каналів дозволяють пригнічувати автоматизм атипових кардіоміоцитів, надаючи корисний антиаритмічний ефект.
Класифікація за хімічною будовою
У хімічній класифікації блокатори кальцієвих каналів, список препаратів яких незначно розширюється з новими дослідженнями, складається з 4 головних класів: представників групи діфенілалкіламінов, діфенілпіперазінов, бензодіазепінів і дигидропиридинов. Всі похідні даних хімічних речовин є (або були) лікарськими речовинами.
Речовини групи діфенілалкіламінов є найпершими з числа тих складів класу, які почали використовуватися як новогаленові препарати. Бензотіазепіну вважаються наступній гілкою, на яку відгалузилися блокатори кальцієвих каналів. Зараз препарати групи використовуються широко в терапевтичної та акушерській практиці.
Найбільш динамічно розвивається і найбільш перспективною є група дигідропіридинів. Вона складається з максимальної кількості лікарських речовин, ряд яких входить в стандартні протоколи лікування захворювань. Трохи менше значення мають діфенілпіперазіни - блокатори повільних кальцієвих каналів, препарати на основі яких часто використовуються в неврології.
Покоління препаратів антагоністів кальцію
БКК (або блокатори повільних кальцієвих каналів) - препарати з різнотипним будовою. Вони розроблялися на основі 4 зазначених вище класів речовин. Лікарські речовини, які відрізнялися меншою кількістю побічних ефектів і мали важливе терапевтичне значення, виділені заздалегідь і стали прабатьками групи препаратів (перше покоління). Інші засоби, що перевершують БКК першого покоління по клінічно важливим ефектів, у класифікації були віднесені до II і III поколінню БКК.
Нижче подано класифікацію фенилалкиламинов, діфенілпіперазінов і бензодіазепінів по поколінням, де до конкретного класу віднесені початкові лікарські речовини. Вони зазначені у вигляді міжнародних непатентованих назв.
Діфенілпіперазіни і бензодіазепіни різні за структурою, але ці блокатори повільних кальцієвих каналів мають загальний недолік - швидко виводяться з крові і мають малу широту терапевтичної дії. Приблизно за 3 години виводиться половина всієї дози препарату, тому для створення стабільної терапевтичної концентрації вимагалося призначати 3- і 4-кратний прийом протягом доби.
У зв'язку з малими відмінностями терапевтичної і токсичної дози збільшення кратності прийому препаратів I покоління обумовлює ризик інтоксикації організму. При цьому дигідропіридинові блокатори кальцієвих каналів I покоління погано переносяться при призначенні в таких дозах. З цієї причини їх прийом обмежується з ослабленням терапевтичних ефектів, через що для монотерапії вони непридатні.
Їм на зміну були синтезовані і випробувані блокатори кальцієвих каналів 3 покоління, які представлені тільки в групі дигидроперидинов. Це лікарські засоби, здатні довше залишатися в крові і надавати свій терапевтичну дію. Вони ефективніше і безпечніше, можуть застосовуватися ширше при ряді патологій. Класифікація цих препаратів представлена нижче.
Сучасні дигідропіридинові блокатори кальцієвих каналів - препарати із збільшеною тривалістю дії. Їх фармакодинамические характеристики дозволяють призначати їх на 2-разовий і одноразовий прийом протягом доби. Також лікарські засоби ряду дигидропиридинов характеризуються тканинної специфічністю по відношенню до серця і судинах периферичного русла.
Серед представників III покоління присутні блокатори повільних кальцієвих каналів, препарати на основі яких вже сьогодні широко застосовуються в терапії. Лерканідипін і лацидипин здатні розширювати судини, дозволяючи значно посилити антигіпертензивну лікування. Частіше вони комбінуються з діуретиками і традиційними інгібіторами АПФ.
Фенілалкіламіновий ряд БКК
Даний розділ містить блокатори кальцієвих каналів, препарати яких використовуються близько 30 років. Першим є верапаміл, який на аптечному ринку представлений у вигляді наступних препаратів: "Ізоптін", "Фіноптин", "Вероголід". У складі препарату "Тарка" також присутній верапаміл у комбінації з трандолаприлом.
Такі речовини, як аніпаміл, фаліпаміл, Галлопаміл і тіапаміл, відсутні у списку доступних і не зареєстровані у фармакопеї. Для деяких поки не закінчені випробування, покликані допустити їх до клінічного використання. Тому поки з числа БКК фенилалкиламинов найбільш безпечним і доступним є верапаміл, який використовується як антіарітмік.
Ряд дигидропиридинов
В ряду дигидропиридинов присутні блокатори кальцієвих каналів, список препаратів на основі яких є самим широким. Ці лікарські речовини використовуються дуже часто через наявність спазмолитической активності. Найбільш безпечними зараз вважаються дигідропіридини III покоління. Серед них присутні лерканідипін і лацидипин.
Лерканідипін проводиться тільки двома фармакологічними компаніями і випускається у вигляді препарату "Леркамен ®" і "Занідіп-Рекордаті". Лацидипін доступний в більш широкому розмаїтті: "Лаціпін", "Лаципіл" і "Сакур". Ці торгові найменування препаратів зустрічаються частіше, хоча у міру розширення доказової бази лацидипин міцніше зміцниться в терапевтичній практиці.
Серед представників другого покоління дигидропиридинов представлені блокатори кальцієвих каналів, препарати яких мають максимально можливу кількість дженериків. Приміром, тільки амлодипін проводиться більш ніж 20 фармакологічними компаніями під такими назвами: "Амлодипін-Фарма", "Тенокс", "Норваск", "Амлокордін", "Асомекс", "Васкопін", "Калчек", "Кардіолопін", " Стамло "," Нормодипін "," Амлотоп ".
У ісрадіпіна список дженериків відсутня, так як цей препарат представлений тільки одним торговою назвою - "Ломір" і його модифікацією "Ломір СРО". Також слабке поширення характеризує фелодипин, ріодіпін, нітрендіпін і нисолдипин. В основному дана тенденція обумовлена наявністю "Амлодипіну" - дешевого та ефективного препарату. Однак при наявності алергічних реакцій на "Амлодипін" пацієнти змушені шукати заміну серед інших представників класу дигідропіридинів.
Лікарська речовина ріодіпін на ринку представлено препаратом "Форидон", а нітрендіпін - "Октідіпіном". Фелодіпін в аптечній мережі має два дженеріка - це "Фелодип" і "Пленділ". Нісолдипін поки не виробляється жодної з фармакологічних компаній, а тому пацієнтам недоступний. Нимодипин пропонується у вигляді препарату "Німотоп" і "Нітоп".
Незважаючи на зменшення важливості представників перших поколінь, блокатори кальцієвих каналів, ліки яких використовувалися раніше, широко представлені на ринку. Ніфедипін - наймасовіший з числа всіх короткодіючих БКК, так як має максимальну кількість дженериків: "Адалат", "Веро-ніфедипін", "Кальцігард", "Заніфед", "Кордафлекс", "Коринфар", "Кордіпін", "Нікардія" , "Ніфаділ", "Ніфедекс", "Ніфедікор", "Ніфекард", "Осмо", "Ніфелат", "Фенігідин". Ці ліки доступні за ціною, проте їх поширеність поступово знижується через появу більш ефективних засобів.
Класифікація неспецифічних БКК
Дана група ліків містить блокатори кальцієвих каналів, список препаратів яких обмежений 5 речовинами. Це мібефраділ, пергексилин, лідофлазін, кароверін і бепридил. Останній належить до класу бензодіазепінів, але відрізняється рецептором. Він вибірково обмежує прохідність іонів кальцію по Т-каналах пейсмейкерів і здатний блокувати натрієві канали провідної системи серця. У зв'язку з даними механізмом дії бепридил використовується як антіарітмік.
Ще більш перспективним препаратом є "Мебефраділ", який тестується як антиангінальний засіб. На даний момент існує ряд публікацій авторів, які доводять його ефективність при інфаркті міокарда і стенокардії. Тому він буде віднесений до категорії речовин, в яких присутні блокатори повільних кальцієвих каналів, здатні продовжувати життя пацієнта з гострою коронарною патологією. У цій групі поки дуже мало доступних і високоефективних засобів.
Винятком може стати більш доступний за ціною "Лідофлазін". Дослідження дозволяють зробити висновок, що останній має здатність не тільки розширювати артерії серця, одночасно знижуючи артеріальний тиск, але і стимулювати зростання нових судин. Розвиток колатерального кровообігу в серці має величезну важливість. Оскільки блокатори кальцієвих каналів - препарати переважно гетерогенні, а лідофлазін структурно схожий з фенилалкиламинов, закономірно, що він має аналогічні побічні ефекти і може застосовуватися тільки поза гострої коронарної патології.
Терапевтичне застосування "Лідофлазіна"
"Лідофлазін" є представником категорії препаратів, що мають слабовираженной блокуючої здатністю відносно кальцієвих каналів. Терапевтичний ефект "Лідофлазіна" схожий з таким у флунаризин, однак відрізняється розширенням вінцевих артерій серця, у зв'язку з чим використовується при ішемічній хворобі міокарда поза гострих проявів. Препарати, в яких діючою речовиною є лідофлазін, мають кілька торгових найменувань: "Ордіфлазін", "Клініум", "Клавіден", "Клінтаб" і "Корфлазін". Вони можуть застосовуватися при неважко стенокардії, що не поєднаної з наявністю протяжних стенозів вінцевих артерій серця.
Добова доза "Лідофлазіна" складає 240-360 мг. У такому режимі (по 2-3 рази на добу) речовина застосовується майже півроку. Безпека препарату доводить ряд досліджень, тоді як у препаратів кароверіна і пергексилина їх немає. Ці речовини знаходяться на стадії вивчення клінічної ефективності та токсичності.
Сфери застосування БКК
Сучасні блокатори кальцієвих каналів, список препаратів яких поповнюється новими речовинами, використовуються в терапевтичній практиці з метою досягнення декількох типів ефектів: гіпотензивної, антиангинального, антиішемічного і антиаритмического. З цією метою БКК застосовуються в наступних випадках:
- при стенокардії напруги для розширення судин серця (дигидроперидинов, переважно амлодипін);
- при вазоспастичну стенокардії (амлодипін);
- при синдромі Рейно (дігідропіперідіни, переважно амлодипін);
- при артеріальній гіпертензії (дигидроперидинов, переважно амлодипін, рідше лерканідипін і лацидипин);
- при надшлуночкових тахиаритмиях (фенилалкиламинов, переважно верапаміл).
В інших випадках вважається, що блокатори кальцієвих каналів, класифікація яких вказана вище, не показані. Винятком є тільки група діфенілпіперазінов, представлена "Циннаризин" і "флунаризин". Ці лікарські засоби можуть застосовуватися при артеріальній гіпертензії підлітків і вагітних, а також при профілактиці судинних порушень в головному мозку, спровокованих гіпертонічними кризами.
Головні терапевтичні ефекти антагоністів кальцію
У зв'язку з блокадою потенціалзалежні кальцієвих каналів, у АК існує ряд корисних терапевтичних ефектів, що мають важливість при лікуванні стенокардії, артеріальної гіпертензії, аритмій. Це дозволяє використовувати селективні блокатори кальцієвих каналів для їх лікування разом з низкою допоміжних препаратів інших класів.
При стенокардії за рахунок антагоністів кальцію відбувається розширення артеріальних судин міокарда і корисне пригнічення скоротливості серцевого м'яза. Цим улучает харчування міокардіальних клітин з одночасним зниженням їх потреби в кисні. При терапії ангінозні напади розвиваються рідше і є менш тривалими. Також при вазоспастичну стенокардії антагоністи кальцію вважаються найбільш ефективними препаратами для попередження і купірування нападу ангінозних болів.
Препарати групи сприяють посиленню ендокардіальних-епікардіального кровотоку, покращуючи кровопостачання міокарда на тлі його гіпертрофії. АК мають властивість зниження переднавантаження за рахунок значного зменшення кількості притікає до серця крові. Лікарські речовини групи блокаторів кальцієвих каналів знижують і кардиальную постнагрузку, сприяючи стабілізації метаболічних процесів при ішемічній хворобі міокарда.
При артеріальній гіпертензії блокатори кальцієвих каналів опосередковують зниження загального периферичного опору судинного русла. Ефект досягається за рахунок розширення м'язових стінок артерій і супроводжується зниженням систолічного і діастолічного тиску в судинах. Також кальцієві блокатори послаблюють ефекти ангіотензину на судинну стінку, перешкоджаючи росту АД. Вони ж є лікарськими препаратами другого ряду, необхідними для лікування АГ у вагітних жінок.
Супутні терапевтичні ефекти
Будь блокатори кальцієвих каналів, механізм дії яких вивчений недостатньо, мають і другорядні ефекти. Також їх застосування обмежується недостатньою інформативністю наявних наукових досліджень, покликаних довести доречність застосування даного лікарського речовини при хронічній ішемії міокарда. Тут також виявляються корисними наступні ефекти групи препаратів:
- блокада каналів кальцію в тромбоцитах зі зниженням швидкості їх агрегації;
- поліпшення ниркового кровотоку з ослабленням активності РААС і падінням артеріального тиску.
Нимодипин селективен відносно судин головного мозку, а тому знижує ймовірність розвитку вторинного вазоспазма при субарахноїдальних крововиливах. Але при ХСН БКК небажані, оскільки погіршують прогноз для життя. Допускається тільки прийом амлодипіну та фелодипіну, якщо є важка артеріальна гіпертензія або стенокардія, що не коррігіруемие бетаблокаторамі, іАПФ, діуретиками. З цією ж метою можуть застосовуватися лерканідипін і лацидипин.
Побічні ефекти
Регулярний прийом короткодіючих БКК (ніфедипіну) неприпустимий, оскільки викликає рефлекторну активацію симпатичної нервової системи і здатний розвивати постуральна гіпотензія, підвищуючи ризик розвитку ішемічного інсульту та інфаркту міокарда. Також вони здатні викликати повторний гіпертонічний криз або стенокардитический напад зважаючи синдрому відміни.
Короткодействующие препарати БКК придатні тільки для купірування кризів і нападу стенокардії, але потім повинні додаватися длітельнодействующіе іАПФ і бетаблокатори. Спільне застосування БКК з нітратами та ІАПФ призводить до появи набряків кінцівок, почервоніння шкіри і обличчя. Без нітратів побічний ефект слабший.
Дигідропіридини викликають гіперплазію ясен при тривалому застосуванні. Ці ж препарати протипоказані при стенозах аорти і каротидних судин через ризик ішемічного інсульту. Їх застосування неприпустимо в гострій фазі ІМ і при нестабільній стенокардії (синдром обкрадання), і також не доведена їх ефективність при вторинній профілактиці ІМ.
